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dell'NMN nell'uomo.Tuttavia, studi clinici precedenti con NMN non hanno riportato la sicurezza della somministrazione orale giornaliera ripetuta di ≥ 1000 mg/iniezione in uomini e donne adulti sani e gli studi clinici sull'uomo sulla sicurezza NMN sono limitati.Pertanto, abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli per valutare la sicurezza di 1250 mg di β-NMN somministrato per via orale una volta al giorno per un massimo di 4 settimane in 31 uomini e donne adulti sani di età compresa tra 20 e 65 anni anni.La somministrazione orale di β-NMN non ha comportato cambiamenti che superano le variazioni fisiologiche in più studi clinici, comprese analisi antropometriche, ematologiche, biochimiche, delle urine e della composizione corporea.Inoltre, durante il periodo di studio non sono stati osservati eventi avversi gravi.I nostri risultati indicano che β-NMN è sicuro e ben tollerato in uomini e donne adulti sani una dose orale di 1250 mg una volta al giorno per un massimo di 4 settimane.Identificatore di registrazione dello studio Clinicaltrials.gov: UMIN000043084.Registrato il 21/01/2021.https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000049188.La nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) è nota da tempo come coenzima per varie reazioni redox nelle principali vie di generazione di energia come la glicolisi, i circuiti TCA e la beta-ossidazione1,2.Inoltre, NAD+ viene consumato come substrato per la famiglia delle sirtuine (SIRT1-7) di deacetilasi/deacilasi NAD+-dipendenti, poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) e cluster di differenziazione 38 (CD38), che catalizza la sintesi e l'idrolisi di ADP-ribosio ciclico (cADPR).Pertanto, il NAD+ è coinvolto in vari fenomeni della vita come la riparazione del DNA, le modificazioni post-traduzionali delle proteine, i meccanismi di regolazione dei geni epigenetici e i ritmi circadiani3,4,5,6,7,8.Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che gli eucarioti hanno ridotto i livelli di NAD+ con l'invecchiamento in tessuti o cellule limitati.Per quanto riguarda i topi, sono state osservate riduzioni legate all'età dei livelli di NAD+ nei muscoli scheletrici e in alcuni tessuti adiposi, nonché nella regione ippocampale del cervello9.La diminuzione dei livelli intracellulari di NAD+ influenza l'attività di SIRT1 e degli enzimi nella via di salvataggio del NAD+, che richiede NAD+ come cofattore ed è fortemente implicato nella sindrome di Cockayne10.La delezione di Nampt è anche fortemente associata a una riduzione della forza e della resistenza muscolare, poiché altera l'omeostasi del Ca2+ e riduce la funzione mitocondriale11,12.Pertanto, prevenire una diminuzione dei livelli intracellulari di NAD+ può aiutare a prevenire e curare queste malattie13,14.Poiché il NAD+ è impermeabile alle membrane cellulari, si ritiene che la somministrazione diretta di NAD+ non aumenti efficacemente i livelli intracellulari di NAD+15, e gli studi hanno quindi tentato di migliorare l'assorbimento intracellulare del livello di NAD+ somministrando precursori (NMN e NR) della via biosintetica NAD+16 .Sono state identificate quattro diverse vie metaboliche della biosintesi del NAD+ nei mammiferi.Il primo è il percorso de-novo originato dall'L-triptofano;la seconda è la via Preiss-Handler originata dall'acido nicotinico (NA), e la terza è la via di salvataggio, che parte dalla nicotinamide (NAM) e sintetizza NAD+ attraverso una reazione enzimatica a due stadi.NAM viene convertito in NMN.L'NMN viene successivamente biosintetizzato in NAD+ dalla nicotinamide mononucleotide adenililtransferasi (NMNAT) nella seconda fase enzimatica1,2,17.Il quarto è il percorso di conversione da nicotinamide riboside (NR), la forma nucleosidica di NMN, che viene convertito in NMN dalla nicotinamide riboside chinasi (NRK1 e NRK2), seguito dalla biosintesi di NAD+ da NMNAT17.Recentemente Grozio et al.ha confermato che Slc12a8, che è altamente espresso nell'intestino tenue dei topi, trasporta intracellularmente NMN18.Ciò suggerisce che Slc12a8 potrebbe essere una proteina trasportatrice di NMN.D'altra parte, l'analisi del flusso metabolico NAD+ di Liu et al.che utilizzavano precursori NAD+ contenenti isotopi stabili hanno mostrato che NMN e NR somministrati ai topi non venivano metabolizzati direttamente in NAD+ ma in NAM prima di raggiungere i tessuti obliteranti nel corpo19.Inoltre, è stato anche riportato che il NAM somministrato per via orale è stato convertito in NA dal microbiota intestinale e assorbito dal colon come NA 20. Yaku et al.hanno mostrato che l'NR somministrato per via orale è stato convertito in NAM dal BST1 e quindi in NA dal microbiota 21. Questi studi suggeriscono che l'assorbimento somministrato per via orale dei precursori del NAD+ e la biosintesi del NAD+ coinvolgono vari passaggi metabolici e la microflora.Inoltre, diversi studi hanno riportato l'efficacia della somministrazione di NMN nell'aumentare i livelli di NAD+ in alcune cellule o tessuti in varie malattie e disturbi, comprese le malattie legate all'età22, i disordini metabolici correlati all'obesità23,24, la nefropatia diabetica25, il danno da riperfusione ischemica26,27, migliorando funzione cognitiva e comportamenti simili alla depressione28,29,30, miglioramento della funzione riproduttiva31,32, immunostimolazione33 ed effetti ematopoietici34.Allo stesso modo, anche un precursore intracellulare di NAD+ di NR è stato studiato in numerosi studi e Sun et al.hanno scoperto che la supplementazione di NR migliorava l'omeostasi NAD+ nelle cellule di discheratosi congenita (DC), un disturbo del mantenimento dei telomeri, migliorava l'effetto di NR sulle cellule DC e migliorava le conseguenze cellulari della disfunzione dei telomeri nelle cellule DC35.La supplementazione di NR ha anche impedito l'aumento di peso nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, nonché una maggiore sensibilità all'insulina e massa mitocondriale nel muscolo scheletrico36.Inoltre, Damgaard et al.hanno mostrato che l'iniezione endovenosa di NR aumentava il NAD+ nel muscolo scheletrico del topo senza influenzare la capacità respiratoria o la sensibilità all'insulina37.La somministrazione di NMN e NR a roditori, Caenorhabditis elegans (nematodi) e Drosophila melanogaster (moscerini della frutta) ha dimostrato di prolungare la durata della vita e alleviare il declino fisiologico correlato all'età38,39,40.In altri rapporti, è stato suggerito che NMN e NR si leghino a ACE2 e IMPDH, insieme alle proteine ​​virali SARS-CoV-2 (Spro, Mpro, PLpro, RdRp) mediante docking molecolare e simulazioni dinamiche, suggerendo un potenziale effetto terapeutico di NMN e NR nel trattamento del COVID-1941.Poiché varie bioattività benefiche di NMN sono state riportate sia in studi in vivo che in vitro, negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi clinici sull'uomo.Un primo studio ha valutato la sicurezza di singole dosi orali di 100, 250 e 500 mg di NMN in uomini sani e ha riportato che la somministrazione orale di NMN non ha prodotto valori superiori alle normali fluttuazioni fisiologiche nei test ematologici e biochimici clinici42.Un secondo studio ha esaminato l'efficacia di 250 mg/die di NMN, somministrata per via orale per 10 settimane, nel migliorare il metabolismo del glucosio nelle donne in postmenopausa sovrappeso o obese con prediabete.Gli autori hanno riportato un miglioramento significativo (una media del 25%) nella sensibilità all'insulina e nell'assorbimento del glucosio, che è stato ridotto nei pazienti con diabete di tipo 2 e pre-diabetici43.Un terzo studio ha valutato l'efficacia della somministrazione orale di NMN a basse dosi (150 mg due volte al giorno), medie (300 mg due volte al giorno) e ad alte dosi (600 mg due volte al giorno) sulla capacità di esercizio aerobico in maschi e femmine sani corridori amatoriali per 6 settimane.Questo studio ha riportato un aumento dose-dipendente dell'utilizzo dell'ossigeno nei muscoli scheletrici e un miglioramento della capacità aerobica durante l'allenamento fisico44.In questi studi, nessuno degli studi clinici sull'uomo ha riportato cambiamenti significativi nella composizione corporea o gravi eventi avversi durante il periodo di studio42,43,44.Tuttavia, precedenti studi clinici con NMN non hanno riportato la sicurezza della somministrazione orale giornaliera ripetuta di ≥ 1000 mg/iniezione42,43,44.Negli ultimi anni, gli integratori NMN sono diventati disponibili sul mercato e vengono ingeriti dai consumatori di tutto il mondo come prodotti sanitari.In generale, il contenuto di NMN disponibile in commercio varia da 50 a 150 mg/capsula, ma alcuni consumatori assumono più capsule alla volta.Inoltre, mancano prove da studi clinici sull'uomo e studi preclinici a sostegno della sicurezza dell'NMN utilizzato in questi prodotti.Pertanto, abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli per valutare la sicurezza di 1250 mg di NMN quando somministrato una volta al giorno per un massimo di 4 settimane in uomini e donne adulti sani.Il β-nicotinamide mononucleotide (NMN) è stato prodotto da Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited (Tokyo, Giappone).L'NMN utilizzato in questo studio clinico sull'uomo è la forma cristallina H+ (C11H16N2O8P).Gli alimenti di prova sono stati forniti ai soggetti sotto forma di polvere confezionata.La composizione degli alimenti di prova è mostrata nella Tabella 1. La composizione nutrizionale degli alimenti di prova è mostrata nella Tabella 2. Gli alimenti di prova sono stati completamente sciolti in acqua (200 ml) e consumati una volta al giorno.I ceppi utilizzati per il test di Ames erano Salmonella typhimurium (TA100, TA1535, TA98 e TA1537) ed Escherichia coli (WP2uvrA).Lo screening per la presenza di mutazioni revertanti indotte da NMN è stato eseguito preincubando ciascun ceppo con e senza S9Mix e valutando l'attività metabolica.Le concentrazioni di NMN sono state valutate a 313, 625, 1250, 2500 e 5000 µg/piastra.Lo studio Ames è stato condotto dal Bozo Research Center, Inc. (Tokyo, Giappone).Il numero di soggetti in questo studio è stato fissato in base al numero di soggetti nei precedenti studi clinici NMN42.Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli è stato condotto su 31 uomini e donne adulti sani di età compresa tra 20 e 65 anni che soddisfacevano i criteri di ammissibilità.Gli esami (antropometria, ematologia, biochimica clinica e analisi delle urine) e i questionari sono stati somministrati prima dell'assunzione (3 febbraio 2021) e nella settimana 2 (17 febbraio 2021), nella settimana 4 (3 marzo 2021) e dopo il periodo di osservazione (17 marzo 2021) (Fig. 1).Durante il periodo di intervento, sono state conservate registrazioni giornaliere riguardanti l'assunzione confermata degli alimenti di prova, le mestruazioni, le condizioni fisiche, le indagini dietetiche, i farmaci e gli alimenti funzionali (ad es. integratori).Questo studio umano ha soddisfatto i requisiti di CONSORT 2010 e ha aderito ai principi etici della Dichiarazione di Helsinki.A tutti i soggetti è stata fornita una spiegazione completa dello studio (obiettivi, metodi di ricerca, rischi e problemi di privacy) e tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato firmato.Lo studio è stato approvato dal Clinical and Ethical Review Committee della Yoga Allergy Clinic (4-32-16, Yoga, Setagaya-ku, Tokyo, Giappone, jim@medipharma.co.jp) il 15 gennaio 2021 e registrato in UMIN -CTR (UMIN000043084) prima dell'inizio dello studio (21 gennaio 2021).Questo studio è stato condotto presso Pharma Foods International Co., Ltd. (Kyoto, Giappone).I criteri di esclusione erano i seguenti:Una storia medica di tumore maligno, insufficienza cardiaca o infarto del miocardio.Attualmente in trattamento per una qualsiasi delle seguenti malattie croniche: fibrillazione atriale, aritmia, disturbi epatici, disturbi renali, disturbi cerebrovascolari, reumatismi, diabete, dislipidemia, ipertensione e altre malattie croniche.Soggetti che stanno attualmente assumendo farmaci (compresi i medicinali a base di erbe).Soggetti allergici ai farmaci e ai prodotti alimentari di prova.Soggetti in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza.Soggetti giudicati non idonei a partecipare allo studio dal medico.Dopo l'applicazione dei criteri di esclusione di cui sopra, sono stati ammessi allo studio uomini e donne sani eleggibili di età compresa tra 20 e 65 anni sulla base dei risultati dei test ematologici (trigliceridi, colesterolo LDL, glicemia a digiuno, HbA1c, AST (GOT), ALT (GPT), γ-GT, livelli sierici di amilasi, creatinina e acido urico) che sono stati giudicati accettabili dal medico per la partecipazione allo studio.I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi, placebo e NMN, utilizzando una tabella di numeri casuali dal controllore di Pharma Foods International Co., Ltd., che non è stato coinvolto nello studio.Il controllore ha sigillato i fogli di assegnazione e li ha conservati in una busta sigillata fino al completamento dell'analisi dei dati.Consumare il cibo di prova secondo il dosaggio e la somministrazione prescritti.Evita di bere e mangiare eccessivamente da 1 settimana prima dello studio fino alla fine e non cambiare dieta o stile di vita.Non iniziare a prendere nuovi integratori diversi dal cibo di prova durante il periodo di studio.Non bere alcolici o fare esercizio fisico eccessivo il giorno prima del test.Non mangiare o bere per 6 ore prima della raccolta del sangue.I soggetti possono bere acqua ma non bevande funzionali.In caso di qualsiasi cambiamento delle condizioni fisiche durante il periodo di prova, l'organizzazione di gestione del test è stata immediatamente contattata.Le azioni successive devono essere intraprese secondo le istruzioni dell'organizzazione di gestione del test.Erano consentiti farmaci spot per sintomi minori, come raffreddore e mal di testa.Quando è stato assunto il farmaco, è stato annotato nella colonna di conferma del farmaco del diario e il motivo dell'assunzione del farmaco è stato comunicato al gruppo di studio.I risultati primari di questo studio hanno stabilito test ematologici, test clinici biochimici, composizione corporea e segni vitali, analisi delle urine ed eventi avversi.In questo studio, un evento avverso è stato definito come una "nuova insorgenza di anomalie" o "esacerbazioni" durante il periodo di studio.In caso di evento avverso, lo sperimentatore principale ha adottato immediatamente le misure necessarie e appropriate e ha deciso se il partecipante poteva continuare lo studio.Lo sperimentatore principale ha valutato la relazione causale tra eventi avversi e cibo di prova.I risultati della valutazione degli eventi avversi sono stati riportati per iscritto.Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS Statistics V25 (IBM) o Microsoft Excel 2016. L'analisi della varianza a due vie è stata utilizzata per determinare la significatività statistica per la valutazione della sicurezza in questo studio ed è stato utilizzato il test post-hoc di Dunnett (test a due code) per confrontare il valore iniziale misurato alla settimana 0 con tutte le misurazioni successive.I confronti tra i gruppi sono stati effettuati utilizzando un test t spaiato (test a due code) o il test t di Welch (conta dei globuli bianchi e AST, ALT, γ-GT, indice di rigidità arteriosa, glicemia, azoto ureico, ferro sierico, chetoni totali, acido acetoacetico e solo acido 3-idrossibutirrico) e le misurazioni sono state confrontate alle settimane 0, 2 e 4 di assunzione e al periodo di osservazione (settimana 6).Tutti i dati sono espressi come media ± DS e il livello di significatività dei confronti tra i gruppi è stato fissato a *P < 0,05 o **P <0,01 rispetto alla settimana 0. Il livello di significatività dei confronti tra i gruppi è stato fissato a #P < 0,05 o ##P < 0,01 rispetto al placebo.Inoltre, sono stati esclusi dall'analisi statistica i soggetti che hanno consumato meno dell'80% del cibo di prova e non hanno rispettato le istruzioni di studio.I risultati del test di Ames sono presentati nella Tabella Supplementare S1.Il numero di colonie mutanti revertanti trattate con NMN non è aumentato più di due volte rispetto al numero di controlli negativi in ​​nessuno dei ceppi, indipendentemente dalla presenza o assenza di attività metabolica.Non vi è stato alcun aumento delle colonie mutanti revertanti a nessuna delle concentrazioni di trattamento (313, 625, 1250, 2500 e 5000 µg/piastra).I soggetti di questo studio sono stati pienamente informati sullo scopo, sui metodi e sui contenuti dello studio e il consenso informato scritto per la partecipazione è stato ottenuto da 34 soggetti.I test di screening pre-studio sono stati eseguiti il ​​27 gennaio 2021 e due soggetti sono stati esclusi perché non soddisfacevano i criteri basati sui risultati dei test ematologici di laboratorio.Dopo lo screening, sono stati selezionati come soggetti 32 uomini e donne sani tra i 20 ei 65 anni di età.Il rapporto maschi/femmine era di 14 uomini e 18 donne.I soggetti selezionati sono stati assegnati in modo casuale al gruppo placebo o al gruppo NMN da un membro del personale non coinvolto nello studio, utilizzando una tabella di numeri casuali con i seguenti fattori di allocazione: rapporto tra i sessi, età, peso corporeo, percentuale di grasso corporeo, BMI , e la pressione sanguigna.La tabella di allocazione è stata sigillata ed è stata aperta solo dopo il completamento dell'analisi dei dati.Poiché un soggetto si è ritirato per motivi estranei allo studio prima dell'inizio dello studio, il numero finale di soggetti era 31 (Fig. 2).Quindici soggetti sono stati inclusi nel gruppo placebo, con un rapporto maschi/femmine di sette maschi e otto femmine, mentre sedici soggetti sono stati inclusi nel gruppo NMN, con un rapporto maschi/femmine di sette maschi e nove femmine.L'età media, il peso corporeo, la percentuale di grasso corporeo, l'IMC, la pressione arteriosa sistolica e le misurazioni della pressione arteriosa diastolica di entrambi i gruppi sono elencati nella Tabella 3. In questo studio, non c'era eterogeneità nei dati fisici dei soggetti in entrambi i gruppi ( tabella 3).Tutti i 31 soggetti hanno rispettato le istruzioni di studio per tutto il periodo di intervento, ei loro dati sono stati quindi inclusi nelle analisi successive (Fig. 2).Durante il periodo di studio, il tasso medio di consumo degli alimenti di prova era 98,3 ± 4,0% nel gruppo placebo e 98,9 ± 2,5% nel gruppo NMN (Tabella 3).Diagramma di flusso che illustra le fasi di questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli.I risultati dei test ematologici sono riportati nella Tabella 4. Tutte le misurazioni nei gruppi NMN e Placebo rientravano nei valori di riferimento del laboratorio clinico e non vi erano differenze significative all'interno o tra i gruppi.I risultati dei test clinici biochimici sono riportati nella Tabella 5. Solo il gruppo sodio placebo ha mostrato una diminuzione significativa del conteggio alla settimana 2 (p = 0,0148) rispetto alla settimana 0. Nel gruppo NMN, i livelli di LD (LDH) alla settimana 0 e la proteina totale durante il periodo di osservazione erano significativamente più elevate tra i gruppi rispetto al gruppo placebo (p = 0,0340 e 0,0310, rispettivamente).Al contrario, il rapporto A/G ei livelli di sodio nel gruppo NMN alla settimana 0 erano significativamente inferiori a quelli del gruppo placebo (p = 0,0345 e 0,0283, rispettivamente).Tuttavia, tutti gli elementi dei test biochimici clinici che hanno mostrato differenze significative tra i gruppi in questo studio rientravano nei valori di riferimento del laboratorio clinico.I dati sulla composizione corporea e sui segni vitali sono mostrati nella tabella supplementare S2.Tutte le misurazioni nei gruppi NMN e Placebo rientravano nei valori di riferimento del laboratorio clinico e non vi erano differenze significative all'interno o tra i gruppi.I risultati dell'analisi delle urine sono mostrati nelle tabelle supplementari S3 e S4.Per quanto riguarda i livelli di proteine ​​urinarie (settimana 0 e settimana 4, periodo di osservazione) e di urobilinogeno (settimana 0), i risultati di alcuni soggetti erano al di fuori dei valori di riferimento del laboratorio clinico sia nel gruppo placebo che nel gruppo NMN.Per urobilinogeno (settimana 2), sangue occulto nelle urine (settimana 2 e periodo di osservazione), glucosio nelle urine (settimana 0) e corpi chetonici nelle urine (settimane 2 e 4), c'erano soggetti i cui risultati erano solo al di fuori dei valori di riferimento del laboratorio clinico nel gruppo placebo.I risultati della bilirubina urinaria per entrambi i gruppi rientravano tutti nei valori di riferimento del laboratorio clinico.Non vi era alcuna differenza significativa nel peso specifico delle urine e nel pH delle urine all'interno o tra i gruppi durante lo studio.Le segnalazioni di eventi avversi durante il periodo di studio sono presentate nella Tabella 6. Durante il periodo di studio sono stati osservati cinque eventi avversi, ma lo sperimentatore principale dello studio ha stabilito che non esiste una relazione causale diretta tra la somministrazione del cibo di prova e uno qualsiasi degli eventi avversi .In questo studio, abbiamo valutato la sicurezza dell'assunzione di NMN in uomini e donne adulti sani.I nostri risultati rivelano che la somministrazione orale di 1250 mg di NMN, quando somministrata una volta al giorno per un massimo di 4 settimane, era sicura e ben tollerata in uomini e donne adulti sani.Il NMN prodotto da Mitsubishi Corporation Life Science Limited utilizzato in questo studio non ha mostrato mutagenicità nel test di Ames.Questo risultato era identico a quello riportato da Cros et al.45, suggerendo che NMN è un composto non mutageno.Uno studio clinico sull'uomo sulla sicurezza di NMN è stato riportato da Irie et al., che ha condotto uno studio a dose orale singola di NMN (100 mg, 250 mg e 500 mg) in maschi sani e ha dimostrato la sicurezza di dosi orali singole fino a 500 mg42.Nel nostro studio, non sono stati osservati effetti fisici avversi anche dopo 4 settimane di somministrazione orale ripetuta di 1250 mg di NMN una volta al giorno, una dose elevata rispetto alla singola dose orale di 500 mg.Il nostro studio ha anche valutato sia uomini che donne sani.I nostri risultati indicano che la somministrazione orale di NMN non ha avuto effetti avversi sul corpo in maschi o femmine sani.Nella loro relazione, Irie et al.e ha notato un aumento significativo dei livelli di bilirubina sierica totale entro i valori di riferimento del laboratorio clinico.Irie et al.ha descritto una significativa diminuzione della glicemia e del cloruro nel sangue nella somministrazione orale di NMN entro i valori di riferimento del laboratorio clinico, ma il nostro studio non ha osservato alcuna diminuzione significativa in questi dati di laboratorio.È noto che la creatinina ematica è un indicatore della funzione renale e in una valutazione della tossicità subacuta di NMN (1340 mg/die) nei cani beagle di You et al., è stato osservato un aumento significativo dei livelli di creatinina nel sangue nel gruppo NMN46, suggerendo che la somministrazione orale di alte dosi di NMN (1340 mg/die) ha lievi effetti avversi sui reni nei cani beagle.Tuttavia, nel rapporto di Irie et al.(500 mg/die) e nel nostro studio attuale (1250 mg/die), non si è verificato un aumento significativo dei livelli di creatinina nel sangue con la somministrazione orale di NMN42.Pertanto, riteniamo che la somministrazione orale di NMN nell'uomo abbia un basso effetto avverso sulla funzione renale.Gli studi sull'efficacia umana di Yoshino et al.e Liao et al.ha anche confermato le valutazioni di sicurezza supplementari nelle donne in postmenopausa con prediabete che erano in sovrappeso o obese, senza segnalazioni di cambiamenti della composizione corporea o eventi gravi43,44.Allo stesso modo, non abbiamo osservato alcun cambiamento nella composizione corporea o gravi eventi avversi durante il nostro studio su uomini e donne adulti sani.Ciò suggerisce che NMN può essere somministrato in sicurezza per via orale senza alterare la composizione corporea negli adulti sani e nei pazienti con obesità e malattie del metabolismo del glucosio.Negli ultimi anni, è stato riportato che la somministrazione orale di NR, che sono intermedi per la biosintesi di NAD+ simili a NMN, aumenta i livelli di NAD+ nel sangue47.È stata anche valutata la sicurezza della somministrazione orale di NR nell'uomo.Conze et al.hanno valutato la cinetica, la dose-dipendenza e la sicurezza dell'assunzione orale di NR cloruro (100, 300 e 1000 mg) in uomini e donne adulti sani in sovrappeso48.Non hanno segnalato alcun evento avverso grave o arrossamento del viso.Dollerup et al.ha testato la sicurezza e il potenziale di miglioramento della sensibilità all'insulina e di altri parametri metabolici negli uomini obesi insulino-resistenti dopo la somministrazione di 2000 mg (1000 mg × 2/die) di NR ad alte dosi per 12 settimane per testarne la sicurezza e il potenziale di miglioramento dell'insulina sensibilità e altri parametri metabolici49.I risultati della convalida hanno confermato che nessun evento avverso grave con l'integrazione di NR e gli esami del sangue erano standard.Pertanto, analogamente ai risultati di questi studi clinici sull'uomo sull'assunzione di NR superiore a 1000 mg/die, in questo studio non sono stati osservati eventi avversi gravi per l'assunzione di NMN ≥ 1000 mg/iniezione.La nicotinamide (NAM) e l'acido nicotinico (NA) sono già disponibili sul mercato mondiale come integratori alimentari.Tuttavia, è stato riportato che dosi orali elevate di NAM e NA sono epatotossiche per l'uomo50,51 ed è stato dimostrato un effetto avverso delle vampate di vasodilatazione dovute all'assunzione elevata di NA52.La dose massima tollerabile di NAM e NA per l'uomo stabilita dalla Commissione europea e dall'esperto di vitamine e minerali del Regno Unito è rispettivamente di 900 mg/die e 10 mg/die53.I risultati attuali indicano che NMN, lo stesso precursore NAD+ di NAM e NA, può essere somministrato per via orale all'uomo a dosi di 1250 mg una volta al giorno per un massimo di 4 settimane senza causare epatotossicità e vampate di vasodilatazione e si ritiene che abbia un limite superiore tollerabile rispetto a NAM e NA.I precursori NAD+ come NMN sono presenti in tracce negli alimenti39.Tuttavia, poiché è stato dimostrato che si degradano per riscaldamento, è improbabile che il corpo li riceva attraverso l'assunzione orale di cibi cotti54.Pertanto, durante la somministrazione orale per tutto il periodo di intervento, ci si può aspettare che un effetto diretto sullo studio del NMN ingerito da diete diverse dal cibo di prova sia trascurabile.C'erano diverse limitazioni al nostro studio.In primo luogo, l'analisi metabolomica di NMN e dei suoi metaboliti, come NAD+, NAM, NR, N-metil-2-piridone-5-carbossammide (2Py) e N-metil-4-piridone-5-carbossammide (4Py), in i campioni di sangue e urina non sono stati eseguiti durante il periodo di studio.L'analisi metabolica può confermare la biodisponibilità di NMN e la disposizione dei metaboliti NMN nell'organismo quando agli individui viene somministrato NMN e dovrebbe fornire ulteriori dati a sostegno della sicurezza della somministrazione orale di NMN.In secondo luogo, i test di composizione corporea, ematologici, biochimici clinici e di analisi delle urine sono stati utilizzati come criteri di sicurezza in questo studio.Oltre a questi test clinici di laboratorio, devono essere eseguiti test fisiologici clinici come risonanza magnetica, ECG, EEG e, se possibile, test istologici mediante biopsia per verificare in modo completo la sicurezza di NMN.Infine, il nostro studio era relativamente piccolo ed eseguire un'analisi più dettagliata dell'assunzione eccessiva di NMN, è necessario un numero maggiore di soggetti o uno studio sulla sicurezza dell'assunzione a lungo termine o uno studio di coorte.Il NMN è contenuto in alimenti naturali come edamame (fagioli di soia immaturi), broccoli, avocado, pomodori e latte, ma è probabile che la quantità consumata nella dieta normale sia inferiore a 2 mg/giorno16,39,43.È difficile consumare più di 250 mg/die di NMN nella dieta normale, che è l'assunzione stabilita in precedenti studi clinici NMN42,43,44.Pertanto, è efficiente assumere NMN da integratori alimentari contenenti un alto contenuto di NMN.Negli ultimi anni, la commercializzazione di NMN come integratore alimentare si è ampliata sul mercato globale, ma le prove per la sicurezza di NMN negli esseri umani sono state limitate.In questo studio clinico sull'uomo, NMN prodotto da Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited ha dimostrato di essere sicuro e ben tollerato a una dose orale di 1250 mg una volta al giorno per un massimo di 4 settimane.I set di dati generati e analizzati durante lo studio in corso sono disponibili su richiesta.Okabe, 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